Von chronischer Superantigenexposition, Inserts und Uuupsssiiiii

Ikonoklast, Federal Bananarepublic Of Germoney, Sonntag, 21.01.2024, 15:28 (vor 87 Tagen) @ Ikonoklast1658 Views
bearbeitet von Ikonoklast, Sonntag, 21.01.2024, 15:44

Das passiert, wenn man chronisch Supergenantigenen ausgesetzt ist:

https://journals.asm.org/doi/10.1128/mbio.02554-14

Chronische Superantigenexposition führt bei Kaninchen zu systemischer Entzündung, erhöhtem Endotoxinspiegel im Blut und abnormaler Glukosetoleranz: Mögliche Rolle bei Diabetes

ABSTRACT
Übergewicht und Fettleibigkeit werden beim Menschen mit der Entwicklung von Diabetes mellitus Typ 2 (DMII) in Verbindung gebracht. Sie stellen auch ein hohes Risiko für eine Besiedlung mit Staphylococcus aureus und für offene Infektionen dar. S. aureus verursacht sowohl bei gesunden als auch bei immungeschwächten Personen ein breites Spektrum schwerer Erkrankungen. Zu den Virulenzfaktoren von S. aureus gehören Superantigene, die für die Pathogenität entscheidend sind. In dieser Studie zeigen wir, dass Kaninchen, die chronisch dem S. aureus-Superantigen Toxic Shock Syndrome Toxin-1 (TSST-1) ausgesetzt sind, eine gestörte Glukosetoleranz, systemische Entzündungen und erhöhte Endotoxinwerte im Blut aufweisen, was alles gemeinsame Befunde bei DMII sind. Darüber hinaus werden solche DMII-assoziierten Befunde auch durch die Auswirkungen von TSST-1 auf isolierte Fettzellen beobachtet. Insgesamt deuten unsere Ergebnisse darauf hin, dass eine chronische Exposition gegenüber S. aureus-Superantigenen die Entwicklung von DMII begünstigt, was zu einer therapeutischen Ausrichtung auf S. aureus und seine Superantigene führen könnte.

WICHTIG Adipositas steht in engem Zusammenhang mit Typ-2-Diabetes, bei dem Fettgewebe, das Adipozyten enthält, durch einen veränderten Stoffwechsel und chronische Entzündungen zur Entstehung der Krankheit beiträgt. Das menschliche Mikrobiom verändert sich bei Personen mit Fettleibigkeit und Typ-2-Diabetes, unter anderem durch eine vermehrte Besiedlung mit Staphylococcus aureus und offene Infektionen. Obwohl das Mikrobiom für das menschliche Wohlbefinden von entscheidender Bedeutung ist, ist die Rolle der Mikroben bei Adipositas oder der Entwicklung von Diabetes noch wenig bekannt. Hier zeigen wir, dass das Superantigen Toxic Shock Syndrome Toxin-1 (TSST-1) von S. aureus, ein wesentliches Exotoxin in der Pathogenese, sowohl in vitro als auch in vivo Entzündungen, Lipolyse und Insulinresistenz in Adipozyten auslöst. Die chronische Stimulierung von Kaninchen mit TSST-1 führt zu einer gestörten systemischen Glukosetoleranz, dem charakteristischen Befund bei Typ-2-Diabetes beim Menschen, was auf eine Rolle von S. aureus und seinen Superantigenen bei der Entstehung von Typ-2-Diabetes schließen lässt.

Und nun zum Uuuuppsssiiiii:

Gut, dass wir das Spike mit Prolininserts stabiler und durch die Verwendung von Pseudouridin und SV40-Promotern ewig vom Körper produzieren lassen:

https://www.pnas.org/doi/full/10.1073/pnas.2010722117

Der superantigene Charakter eines einzigartigen Inserts von SARS-CoV-2-Spike wird durch ein verzerrtes TCR-Repertoire bei Patienten mit Hyperinflammation unterstützt

Bedeutung
Ein hyperinflammatorisches Syndrom, das an ein toxisches Schocksyndrom (TSS) erinnert, wird bei schweren COVID-19-Patienten beobachtet, darunter auch bei Kindern mit Multisystem-Inflammationssyndrom bei Kindern (MIS-C). TSS wird in der Regel durch pathogene Superantigene verursacht, die eine übermäßige Aktivierung des adaptiven Immunsystems auslösen. Wir zeigen, dass der SARS-CoV-2-Spike Sequenz- und Strukturmotive enthält, die denen eines bakteriellen Superantigens sehr ähnlich sind, und direkt an T-Zell-Rezeptoren binden kann. Darüber hinaus berichten wir über ein verzerrtes T-Zell-Rezeptor-Repertoire bei COVID-19-Patienten mit schwerer Hyperinflammation, was eine solche superantigene Wirkung unterstützt. Das Superantigen-ähnliche Motiv ist bei anderen Coronaviren der SARS-Familie nicht vorhanden, was das einzigartige Potenzial von SARS-CoV-2 erklären könnte, sowohl MIS-C als auch den bei erwachsenen COVID-19-Patienten beobachteten Zytokinsturm zu verursachen.

Zusammenfassung
Das mit COVID-19 assoziierte Multisystem-Inflammationssyndrom bei Kindern (MIS-C) ist eine neu erkannte Erkrankung bei Kindern mit einer kürzlich erfolgten Infektion mit dem schweren akuten Respirationssyndrom Coronavirus 2 (SARS-CoV-2). Diese Kinder und erwachsenen Patienten mit schwerer Hyperinflammation zeigen eine Konstellation von Symptomen, die stark dem toxischen Schocksyndrom ähneln, einer Eskalation der zytotoxischen adaptiven Immunantwort, die durch die Bindung pathogener Superantigene an T-Zell-Rezeptoren (TCRs) und/oder Moleküle des Haupthistokompatibilitätskomplexes Klasse II (MHCII) ausgelöst wird. Anhand von strukturbasierten Berechnungsmodellen zeigen wir hier, dass das SARS-CoV-2 Spike (S)-Glykoprotein ein hochaffines Motiv für die Bindung von TCRs aufweist und einen ternären Komplex mit MHCII bilden kann. Das Bindungsepitop auf S beherbergt ein einzigartiges Sequenzmotiv von SARS-CoV-2 (das in anderen SARS-verwandten Coronaviren nicht vorkommt), das in Sequenz und Struktur dem bakteriellen Superantigen Staphylokokken-Enterotoxin B sehr ähnlich ist. Diese Interaktion zwischen dem Virus und menschlichen T-Zellen könnte durch eine seltene Mutation (D839Y/N/E) aus einem europäischen Stamm von SARS-CoV-2 verstärkt werden. Außerdem enthält die Grenzflächenregion ausgewählte Reste eines ICAM-ähnlichen Motivs, das die SARS-Viren der Pandemien von 2003 und 2019 gemeinsam haben. Ein neurotoxinähnliches Sequenzmotiv auf der rezeptorbindenden Domäne weist ebenfalls eine hohe Tendenz zur Bindung von TCRs auf. Die Analyse des TCR-Repertoires bei erwachsenen COVID-19-Patienten zeigt, dass diejenigen mit schwerer hyperinflammatorischer Erkrankung eine TCR-Verschiebung aufweisen, die mit einer Superantigen-Aktivierung vereinbar ist. Diese Daten deuten darauf hin, dass SARS-CoV-2 S als Superantigen die Entwicklung von MIS-C sowie einen Zytokinsturm bei erwachsenen COVID-19-Patienten auslösen kann, was wichtige Auswirkungen auf die Entwicklung von Therapieansätzen hat.

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Grüße

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Niemals haben wir "unser" Leben im Griff!

Die meisten von uns ziemlich gut, ohne es zu wissen.


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